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王富勤2019-9-29 （可加小编微信入群，索要全文）
于帅2019-10-8
袁新2019-10-13
汤俊2019-10-20
刘阳2019-10-27
梁丽红2019-11-3
摘要
研究背景：神经发育早期的存在可能使精神分裂症与双相情感障碍（BD）区分开来。机器学习/模式识别允许我们从结构磁共振成像扫描（MRI）中估计大脑的生物学年龄。大脑年龄和实际年龄之间的差异可能有助于双相情感障碍和精神分裂症的早期发现和鉴别。
研究方法：我们在两项分别针对早期精神分裂症或双相情感障碍的研究中估计了患者的大脑年龄。在第一项研究中，我们招募了43名首发精神分裂症谱系障碍（FES）患者和43名对照组。在第二项研究中，包括96个有双向情感障碍父母的后代（48个未受影响，48个受影响）和60个对照组。我们使用在504个对照组的独立样本上训练的相关向量回归模型，从结构磁共振成像中估计研究参与者的脑年龄。我们通过从大脑年龄中减去实际年龄来计算脑年龄差估计值（brain AGE）。
结果：患有精神分裂症谱系障碍的受试者的脑龄差得分高于对照组（F（1，83）=8.79，校正后P=0.008，Cohen'sD=0.64）。他们的大脑年龄比实际年龄平均大2.64±4.15岁（t（42）=4.36，p<0.001）。相反，处于危险期或早期双相情感障碍受试者的脑龄差与对照组（F（2，149）=1.04，校正p=0.70，η2=0.01）相当。
结论：精神分裂症的早期阶段，但不是双向情感障碍的早期阶段，与BrainAGE评分相关。精神分裂症谱系障碍的受试者表现出神经结构改变，这种改变使他们的大脑年龄比他们的实际年龄大2.64岁。BrainAGE评分有助于早期双相情感障碍和精神分裂症的鉴别诊断。
关键词：首发 精神分裂症谱系障碍 大脑年龄差的评分 脑成熟
前言
双相情感障碍（BD）和精神分裂症是导致世界范围内发病率和死亡率的主要原因之一，部分原因在于它们的早发性和终身性。此外，这两种情况往往在最初出现症状后几年才被确诊，从而导致治疗延迟和较差的预后。因此，我们需要更多的研究，这些研究试图在双相情感障碍和精神分裂症的早期识别疾病特有的生物学改变。
脑影像具有独特的无创性研究脑结构和功能的能力。通过访问大脑扫描的大型规范性数据库和涉及机器学习/模式识别的神经影像分析的进展，使我们可以通过结构磁共振成像（MRI）来估计大脑的生物学年龄。大脑年龄与实际年龄的差异反映了全脑弥漫性、多变量的形态学改变，这种改变可能与双相情感障碍和精神分裂症的早期发现和鉴别有关。
虽然已经有很多关于双相情感障碍和精神分裂症之间重叠的文献报道，但是这两种情况之间有明显的差异，这可能有助于它们的早期鉴别。特别地，精神分裂症通常被认为是一种神经发育障碍。精神分裂症患者通常有产科并发症，轻微的身体异常，神经系统软体征，早期发育、社交和认知延迟的病史，这些都可能导致发病前学习成绩不佳和功能受损。精神分裂症患者的脑成熟的特点是发育轨迹异常，以及与年龄相关的灰质（GM）丢失加速。因此，我们可以假设，在疾病的早期，精神分裂症患者的大脑会比他们的实际年龄更老。
另一方面，双相情感障碍患者通常不会出现神经发育前因，这些患者通常不会表现出轻微的身体异常和先天性畸形，表现出完好的甚至高于病前的平均功能，这保留了大脑结构，甚至证明了疾病早期较大的区域灰质体积。因此，我们可以认为早期双相情感障碍患者的大脑年龄与他们的实际年龄相当。
交叉诊断的脑成像研究，特别是那些关于疾病早期阶段的研究，在精神病学中相对罕见。因此，在这里我们使用机器学习的方法来研究早期精神分裂症或双相情感障碍患者大脑年龄和实际年龄之间的差异。
研究方法
我们报道了2项相关研究的结果，旨在识别早期精神分裂症或双相情感障碍的神经生物学改变。
研究1
这是一项正在进行的早期精神分裂症研究的一部分。为了确保普遍性，我们在Bohnice精神病医院在受试者的第一次住院期间进行招募，这是一家大型综合精神病医院（拥有1200个床位），这个医院为布拉格和部分波希米亚中部地区的超过150多人提供服务。为了控制药物和疾病的影响，我们关注首发的精神分裂症谱系障碍（FES）的患者，这些患者需符合以下纳入标准：（1）按ICD-10标准诊断的精神分裂症，或急性和短暂精神病障碍；（2）正在接受第一次精神病住院治疗；（3）在第一次入院前未服用抗精神病药物；（4）未治疗精神病患者病程小于24个月；（5）年龄在15-35岁之间。患有精神病性情绪障碍（包括分裂情感障碍，双相情感障碍和伴有精神性症状的单相抑郁症）的患者被排除在本研究之外。在症状出现后1个月内住院的受试者接受了急性和短暂性精神障碍的诊断，这与DSM-IV（《心理障碍诊断与统计手册》第四版）中短暂精神障碍的诊断一致。这些标准符合对首发的精神病的严格定义。
对照组年龄范围在18-35岁之间，通过广告招募，并与精神分裂症谱系障碍组受试者在年龄和性别上进行匹配。对照组被试的排除标准包括：（1）有任何精神障碍的病史；（2）一级或二级亲属有精神障碍者。
两组的其他排除标准包括有神经或脑血管疾病史和有任何MRI禁忌症者。
这些是由一位获得委员会认证的精神病医生（F.S.）使用简明国际神经精神访谈（MINI）进行诊断。
研究2
参与者来自一项正在加拿大哈利法克斯进行的双相情感障碍者后代危险性的成像研究-ORBIS，以及来自捷克共和国布拉格的一项平行研究。如前所述，为了分离双相情感障碍患者的生物学危险因素，我们从具有良好特征的双相情感障碍成年患者的家庭中招募其后代。通过这些双相情感障碍的成年患者参与过哈利法克斯样本中既往的遗传和高危研究以及捷克共和国布拉格样本中的的双相情感障碍病例登记来确定纳入家庭。只有来自这些家庭的后代，而不是家庭首发者或父母，才是MRI研究对象的一部分。与先前的研究一致，我们包括双相情感障碍I型或II型的参与者，但不包括未定型的双相情感障碍患者作为本研究的研究对象。双相情感障碍患者未受影响的后代的平均遗传易感性随着年龄的增长而降低，高易感性的后代中受影响的比例越来越高。因此，我们关注的是典型发病年龄段的个体，他们仍然有未来双相情感障碍发病的重大风险。因此，两个中心所有纳入者的主要入选标准是年龄在15至35岁之间。
双相情感障碍患者的后代分为2个亚组。（1）高风险（HR）未受影响的群体，由没有生命轴I诊断为情绪障碍的后代组成（即至少有一次符合完整的DSM-IV标准的抑郁，轻度躁狂症或躁狂症的个人病史）。这些人患双相情感障碍的风险增加，因为他们有一个父母患有原发性情绪障碍。（2）受影响的家族群，由符合生命轴I诊断标准的子女组成（即至少有一次符合完整的DSM-IV标准的抑郁，轻度躁狂症或躁狂症的个人病史）和有一位父母患有原发性情绪障碍。这一定义源于我们和其他人的临床高风险研究，这清楚地表明，有双相情感障碍父母的大多数后代的情绪发作指数是典型的抑郁症，因此，有抑郁症个人史和双相情感障碍家族史的年轻参与者通常在晚些时候发展为抑郁症。我们没有将未受影响的参与者和受影响的参与者结合起来，而是专注于完全未受影响的群体，这是我们能够进行最大限度地发挥遗传高风险设计的主要优势，即能够研究携带遗传风险的参与者，这些参与者尚未暴露于疾病发作或治疗因素。
从相似的社会经济背景中招募年龄范围在18-35岁之间的对照组，且无DSM-IV轴I诊断标准的精神障碍的个人或家庭病史。
两个中心所有组的共同排除标准包括过去6个月内任何严重的药物性或精神疾病、药物滥用或依赖性障碍以及任何MRI检查禁忌症。
两组临床医生（精神科医生和/或护士）使用情感障碍和精神分裂症时间表-终身版本46或学龄儿童情感障碍和精神分裂症时间表对18岁以下受试者、后代和对照组受试者进行了访谈。由一个由资深临床研究人员组成的独立小组，使用所有可用的临床资料，基于DSM-IV的诊断在盲法的一致性审查中作出诊断。
磁共振检查
研究1 使用标准头颅线圈在3T Siemens Trio 磁共振扫描仪上采集T1加权3D MPRAGE图像（TE=4.63ms，TR=2300ms，带宽130Hz/像素，FOV=256×256 mm，矩阵256×256，体素大小1×1×1 mm3）。
研究2 参与者在布拉格和哈利法克斯的2个受试地点进行扫描。在两个站点，所有磁共振采集均使用1.5T通用电子扫描仪和标准单通道头部线圈进行。我们获得了T1加权SPGR图像：角度 = 40°，TE =5 ms，TR = 25 ms，FOV = 24 cm×18 cm，矩阵= 256×160像素，NEX = 1，层间距为零，124幅冠状位图像，层厚1.5mm。
大脑年龄差的估计
我们使用机器学习的方法从结构磁共振扫描图像上估计大脑的年龄。我们使用了一个标准的，先前已验证的实验方案，这种方法能准确可靠地估计个体大脑的年龄，对老化之外的病理过程敏感并且对扫描仪强度的差异具有鲁棒性。分析内容包括：（1）使用标准的基于体素的形态计量学方法对磁共振数据进行预处理；（2）使用平滑和主成分分析进行数据简化；（3）使用相关向量回归（RVR）模型估计大脑年龄。我们使用来自IXI数据库（http://www.brain development.org）的504名健康个体（包括230名男性）的独立样本来训练RVR模型。与其他研究一致，在同时包含男性和女性的样本上训练脑年龄差估计值（brainAGE）模型。由于训练样本的数量已被证明是影响模型性能最重要的因素，因此对于男性和女性而言，训练单独的BrainAGE模型会降低预测准确性。我们使用由此产生的年龄预测模型来单独估计研究参与者的大脑年龄，从而将整个大脑中复杂的、多维的年龄相关的结构变化聚合为一个单一值（即估计的大脑年龄）。
我们的结局指标是BrainAGE评分，它是估计的大脑年龄和实际年龄之间的差值。为了评估每种组织类型对整个大脑变化的影响，我们还从灰质和白质中获得单独的BrainAGE评分估计值。
值得注意的是，BrainAGE评分并不能反映一个单一的分子过程。根据发育时期或特定疾病，不同的机制可能是导致BrainAGE评分变化的基础。
有关方法的详细说明，请参阅补充资料。
统计学分析
所有统计分析均在R 工作站（R版本3.3.2）中进行。为了比较临床和人口统计学变量，我们酌情选用t检验，单因素方差分析或卡方检验。我们在两项研究中的主要结果指标是全脑的BrainAGE评分。在每项研究中，我们最初测试年龄或性别与BrainAGE评分之间的关系，以选择要控制的人口统计学变量。在研究1中，我们使用BrainAGE得分作为因变量，状态（FES，对照组）作为分组变量进行协方差分析，同时对人口统计变量进行共变，这与BrainAGE得分（初步分析＃1）显著相关。为了比较受试者中的大脑年龄和实际年龄，我们使用配对资料的t检验。在研究2中，我们使用BrainAGE得分作为因变量，状态（高风险未受影响，受影响的家族，对照组）和数据采集中心（哈利法克斯，布拉格）作为分组变量进行协方差分析，同时对显着相关的人口统计变量进行共变，这与BrainAGE得分（初步分析＃2）显著相关。为了比较受试者中的大脑年龄和实际年龄，我们使用重复测量ANOVA与数据采集地点（哈利法克斯，布拉格）作为分组变量和年龄类型（实际年龄和大脑年龄）做重复测量。为了计算初步分析中的效应值大小，我们在比较2组（研究1，FES与对照参与者）用Cohen's D值和在比较3组（研究2，未受影响的HR，受影响的家族，对照参与者）时使用η2值。
为了探讨BrainAGE评分与临床变量之间的相关性，我们在适当的情况下使用Pearson相关或双样本t检验。为了进一步控制性别，我们重复了性别作为协变量的初步分析。在事后分析中，我们分别比较了每个数据采集点中各组之间的灰质和白质BrainAGE得分。对于组织类型，我们还使用预处理扫描进行基于体素的形态测定分析，以识别与BrainAGE评分相关的区域，显示出BrainAGE评分的组间差异。由于这些分析主要用于可视化，我们使用了未校正的P值为0.001，50个体素的聚类范围。
为了量化大脑年龄和实际年龄之间的一致性，我们在R软件中基于平均评分的ICC命令使用psych包计算了ICC估值计和95％可信区间，我们在实际年龄和大脑年龄使用双向混合效应模型来计算BrainAGE评分并达成一致性协议。
在初步和事后分析中，我们校正了P值以进行多重比较。其余的分析属于探索性的分析。
结果
研究1 精神分裂症的早期阶段
对于研究1，我们招募了86名参与者，包括43名先前未接受过精神分裂症谱系障碍治疗的患者和43名年龄和性别与之匹配的对照组，见表1。BrainAGE评分与年龄相关（r（84）= -0.43，P <0.001），但与性别不相关（t（84）= -0.44，P = 0.66）。因此，我们在以下分析中采用了年龄。
与对照组相比，患有精神分裂症谱系障碍的受试者的BrainAGE评分更高（F（183）=8.79，校正后的P=0.008，CohenD=0.64）。在精神分裂症谱系障碍患者中生物学年龄大于实际年龄的比例（74.41%）高于对照组（46.51%，χ2（1）=7.00，P=0.008）。
精神分裂症谱系障碍受试者的大脑年龄平均高于他们的实际年龄2.64±4.15岁（配对t（42）= 4.36，P<0.001），见图1。
图1 首发精神分裂症谱系障碍患者大脑年龄与实际年龄的比较（个体受试者的数据及平均值±标准差）
BrainAGE评分与疾病持续时间无关（r（41）= 0.01，P =0.97）或未治疗的精神病持续时间（r（41）= 0.02，P =0.89）。在诊断之间BrainAGE评分没有差异（t（41）= 0.19，P = .85）。当我们控制年龄和性别时，精神分裂症谱系障碍和对照组之间BrainAGE评分的差值仍然很大（F（1,82）= 8.70，P =0.004）。
事后分析显示，患有精神分裂症谱系障碍的受试者与对照组相比，其从灰质中的BrainAGE评分（f（1，83）=8.21，校正p=0.01）有所不同，但两组见的白质BrainAGE评分（f（1，83）=4.71，校正p=0.06）没有差异。BrainAGE评分与脑内广泛的灰质体积呈负相关，见图2。即使在P=0.001的未校正阈值下，BrainAGE评分与灰质体积之间也没有正相关。
图2首发精神分裂症谱系障碍患者灰质体积与脑年龄差估计值（脑年龄）呈负相关（P≤0.001，聚类范围=50）
研究2：BD的早期阶段
对于研究2，我们招募了156名参与者，包括48名未受影响的高风险者，48名受影响的家族和60名对组受试者，见表2。BrainAGE评分与年龄相关（r（154）= -0.24，P =0.002），但与性别不相关（F（1,152）= 2.79，P =0.10）。因此我们在以下分析中采用了年龄。
在高风险未受影响、受影响的家族和对照组参与者之间（F（2149）=1.04，校正P=0.70，η2=0.01）的脑年龄分数具有可比性，两个数据采集点无差异（F（1149）=0.39，P=.53）且无数据采集点的组间交互作用（F（2149）=0.04，P =0.96)。大脑年龄大于实际年龄的参与者比例在组间没有差异（χ2（2）= 0.83，P =0.66，见表1）。
高风险未受影响组的大脑年龄（F（1,46）= 0.50，P =0.48）或受影响的家族组（F（1,46）= 1.46，P =0.23）与其实际年龄相当，见图3。
图3 双相情感障碍有遗传风险的被试（未受影响的高危参与者）和疾病早期阶段的被试（受影响的家庭参与者）的大脑年龄和实际年龄的比较（个体受试者数据和平均值±标准差）。
在控制年龄时，BrainAGE评分与发作次数（r（43）=-0.28，p=0.07）、住院次数（r（46）=-0.09，p=0.55）或病程无关（b=0.04，SE of B =0.25，t=0.16，p=0.87）。虽然只有7名受试者有锂治疗的终生史，但在诊断（F（2，45）=1.75，P=.19）或有与无锂治疗的终身史的受试者之间（T（46）=-1.21，P=0.23）的BrainAGE评分没有差异。当我们同时控制年龄和性别时，两组之间的BrainAGE评分差异仍然不显著（f（2148）=0.97，p=0.38）。
事后分析显示，两组之间的BrainAGE评分在灰质（f（2，149）=1.43，校正p=0.48）或白质（f（2，149）=1.93，校正p=0.30）中没有差异。
在两项研究的对照组中，实际年龄和大脑年龄之间有很好的一致性（ICC=0.69，95%CI=0.55-0.79，T（101）=6.44，P<0.001）。
讨论
精神分裂症谱系障碍组与对照组相比表现出更高的BrainAGE评分；而有危险性或早期阶段的双相情感障碍组与对照组相比，其BrainAGE评分相当。精神分裂症谱系障碍者的大脑年龄比实际年龄平均大2.64岁。相比之下，在双相情感障碍患者的早期阶段，被试的大脑年龄没有明显低于他们的实际年龄。精神分裂症谱系障碍患者的更高的BrainAGE评分与遍布整个大脑的较小的灰质体积相关。
我们的调查结果与以前使用一系列技术进行的调查结果一致。三项先前的研究也表明精神分裂症患者与对照组相比，其大脑年龄和实际年龄之间的差异比更大。在我们的研究中，精神分裂症谱系障碍患者的BrainAGE评分（2.64岁）介于精神分裂症临床风险患者的BrainAGE评分（1.7 岁）和既往该疾病患者的BrainAGE评分（3.36 岁或5.5岁）之间。以前没有研究调查早期双相情感障碍患者的BrainAGE评分。以前的一项研究发现BrainAGE评分与双相情感障碍之间没有关联。由于这项研究只纳入22名双相情感障碍患者，并且没有提供有关疾病持续时间或药物暴露的信息，因此我们不知道在双相情感障碍的疾病病程中，大脑年龄与实际年龄之间是否具有可比性。
我们的研究结果也与脑结构成像研究的结果一致，并且符合神经发育对精神分裂症的影响大于对双相情感障碍的影响的一个假设模型。许多横断面研究发现，在有风险或处于双相情感障碍早期阶段的参与者中，局部脑体积保持不变或甚至更大。相比之下，处于危险期或早期阶段的精神分裂症参与者通常表现出较小的全脑体积以及局部脑体积。纵向研究也表明，尽管在精神分裂症发病前或早期，大脑发育轨迹往往会改变，但类似的成熟期大脑变化在双相情感障碍早期并不常见。我们的横断面研究与先前的纵向研究观察结果一致，这些结果表明加速的大脑成熟可能对精神分裂症有诊断特异性，并且在后来发展为双相情感障碍的参与者中没有发现这一点。
更广泛地说，在我们的研究中观察到的这种差异模式与流行病学研究的相吻合，这些研究已经证明，在那些继续发展为精神分裂症的患者中，发病前学习成绩低于平均水平，但在那些后来发展为双相情感障碍的患者中，发病前学习表现完好或高于平均水平。类似地，与对照组或首发的双相情感障碍参与者相比，精神分裂症谱系障碍患者的认知功能通常受损，后者倾向于表现出相当甚至高于平均水平的认知功能。
正如高的BrainAGE评分所表明的，在精神分裂症的早期弥漫性结构改变的存在是值得关注的。要阻止这些变化的进一步发展是很困难的，这些变化在第一次诊断后的几个月内就可以检测到。提出试图更好地理解这些变化的基础并想出方法来治疗它们的重要性。双相情感障碍父母的后代和对照组的BrainAGE评分相当表明在双相情感障碍患者的早期，大脑的结构得到了保留。许多先前的研究已经证明，脑结构的改变在疾病的后期是经常发生的。这就提出了在双相情感障碍病程中试图阻止脑结构改变发展的研究的重要性。
这项研究有几个局限性。在研究2中，我们在2个数据采集点收集数据。我们在统计分析中控制了不同地点之间的差异。此外，BrainAGE评分估计是独立于扫描仪之外的，并已在多站点/多扫描仪设置中得到验证。事实上，在我们的研究中，两个地点的脑年龄分数没有差别。在研究1中，所有的数据都是在一个采集点获得的。因此，无法直接比较患者组和对照组的数据采集点以及研究的影响。
我们采用不同的策略招募早期双相情感障碍患者和早期精神分裂症患者。原因是：虽然遗传高风险设计非常适合双相情感障碍，但在精神分裂症患者中却很难使用，因为这与低生育率有关。尽管在设计上存在差异，但这两项研究都集中在患者发病的早期阶段，从而减少了异质性的潜在来源，包括药物的长期影响和疾病负担。由于精神分裂症谱系障碍患者是在其第一次住院时招募的，因此两项研究之间的疾病严重程度可能存在差异。如果BrainAGE评分主要反映疾病的严重程度，双相情感障碍父母的受影响的后代将表现出比未受影响的高风险个体更高的BrainAGE评分；但是事实并非如此。因此，BrainAGE评分不太可能代表疾病严重程度的非特定测量。
这项研究有几个优点，包括样本量（n=242），交叉诊断的性质，以及关注临床上感兴趣的精神分裂症谱系障碍患者和处于危险期和早期的双相情感障碍患者。有证据表明双相情感障碍和精神分裂症患者发病后大脑变化加速。因此，特别重要的是，我们招募疾病早期阶段的患者为参与者。也有证据表明药物对大脑结构的影响。为了尽量减少这种潜在的影响，我们将研究重点放在未受影响的未服药的受试者和在被纳入研究之前未接受药物治疗的精神分裂症谱系障碍受试者身上。对处于双相情感障碍风险中的未受影响的参与者的关注也使我们能够验证BrainAGE评分似乎不是疾病严重程度的非特定标志。我们使用机器学习将大脑变化的多变量、扩散模式记录为一个单一的测量指标，即BrainAGE评分。这使得我们能够在保留大脑细微变化和相互作用的复杂模式的情况下，得出一个相对无偏倚的效果大小的衡量标准，并限制了多重比较的问题。为了使分析更为保守和限制过度拟合，我们在独立的数据集上训练了大脑年龄模型，从而将训练和测试阶段完全分离。
总之，我们发现了精神分裂症谱系障碍患者的神经结构的改变，这使得他们的大脑年龄比他们的实际年龄大2.64岁。相比之下，早期的双相情感障碍参与者与对照组的BrainAGE评分相当，大脑年龄和实际年龄也相当。这些发现与先前的认知，发育和脑成像研究一致，并且进一步支持这个模型对精神分裂症的神经发育贡献大于双相情感障碍。也许，BrainAGE评分有助于在疾病过程中对早期双相情感障碍和精神分裂症进行鉴别诊断。
参考文献：
Tomas Hajek, Katja Franke, Marian Kolenic, Jana Capkova, Martin Matejka, Lukas Propper, Rudolf Uher, Pavla Stopkova, Tomas Novak, Tomas Paus, Miloslav Kopecek, Filip Spaniel, Martin Alda. Brain Age in Early Stages of Bipolar Disorders or Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin.
戴西件，艾思志